นายเสนาะ เทียนทอง เริ่มงานการเมืองครั้งแรกกับพรรคชาติไทย เมื่อปี พ.ศ. 2518 และลงสมัคร ส.ส.ครั้งแรก เมื่อปี พ.ศ. 2519 ได้รับเลือกเป็น ส.ส.ปราจีนบุรี และสระแก้ว (เมื่อ สระแก้ว แยกออกมาเป็นจังหวัดใหม่) เป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงมหาดไทย ในปี พ.ศ. 2531[2] เป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงคมนาคม ในปี พ.ศ. 2535[3] ต่อมานายเสนาะเริ่มมีบทบาทในพรรคมากขึ้น ได้ดำรงตำแหน่งเลขาธิการพรรคชาติไทย ขณะที่ นายบรรหาร ศิลปอาชา เป็นหัวหน้าพรรค และต่อมานายบรรหารได้เป็นนายกรัฐมนตรี เมื่อ พ.ศ. 2538

นายเสนาะ ลาออกจากพรรคชาติไทย เมื่อ พ.ศ. 2539 หลังจากนายบรรหาร ศิลปอาชา ประกาศยุบสภา เข้าร่วมพรรคความหวังใหม่ ดำรงตำแหน่งเลขาธิการพรรค ส่งให้พลเอกชวลิต ยงใจยุทธ เป็นนายกรัฐมนตรี และนายเสนาะได้ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงมหาดไทย[4]

ในการเลือกตั้งครั้งต่อมา นายเสนาะ ได้ย้ายมาสังกัดพรรคไทยรักไทย และสนับสนุนให้ พตท. ทักษิณ ชินวัตร เป็นนายกรัฐมนตรี โดยรับตำแหน่งประธานที่ปรึกษาพรรคไทยรักไทย และไม่รับตำแหน่งทางการเมือง โดยให้นางอุไรวรรณ เทียนทอง ภรรยา รับตำแหน่งรัฐมนตรีในรัฐบาลในโควตากลุ่มวังน้ำเย็น ในระยะหลัง นายเสนาะถูกลดบทบาทความสำคัญในพรรค จนกระทั่งในการประชุมรัฐสภาเพื่อพิจารณาร่างแก้ไขรัฐธรรมนูญ ประเด็นการสรรหาคณะกรรมการป้องกันและปราบปรามการทุจริตแห่งชาติ เมื่อวันที่ 8 มิถุนายน พ.ศ. 2548 นายเสนาะได้วิพากษ์วิจารณ์ พ.ต.ท. ทักษิณ ชินวัตร อย่างรุนแรง[5][6]

นายเสนาะลาออกจากพรรคไทยรักไทยเมื่อวันที่ 25 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2549 หลังจากที่ พ.ต.ท. ทักษิณ ชินวัตร ประกาศยุบสภา และได้ขึ้นเวทีพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตยเพื่อปราศรัยหลายครั้ง จากนั้นนายเสนาะได้ก่อตั้งพรรคการเมืองขึ้นมาใหม่ ชื่อว่า พรรคประชาราช โดยในช่วงแรกของการตั้งพรรคนั้น นายเสนาะจะเป็นหัวหน้าพรรค โดยนโยบายหลักของพรรคที่ประกาศคือ เพื่อปฏิรูปการเมือง และล้มล้างระบอบทักษิณ พรรคประชาราช ลงสมัครรับเลือกตั้งในปี พ.ศ. 2550 แต่ได้ ส.ส.เพียง 5 คน อย่างไรก็ตามในการจัดตั้งรัฐบาล นายเสนาะได้นำพรรคประชาราชเข้าร่วมกับพรรคพลังประชาชน และนางอุไรวรรณ เทียนทอง ภรรยา ได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงแรงงาน ต่อมาภายหลังพรรคพลังประชาชนถูกยุบพรรค นายเสนาะและพรรคประชาราชไม่ได้เข้าร่วมจัดตั้งรัฐบาลกับพรรคประชาธิปัตย์ จึงดำรงสถานะเป็นฝ่ายค้านร่วมกับพรรคเพื่อไทยจนกระทั่งนายอภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ นายกรัฐมนตรีประกาศยุบสภาในปี พ.ศ. 2554

วันที่ 13 พฤษภาคม พ.ศ. 2554 นายยงยุทธ วิชัยดิษฐ หัวหน้าพรรคเพื่อไทย และสมาชิกพรรคจำนวนหนึ่ง ได้เดินทางมาเชิญนายเสนาะเข้าร่วมพรรคเพื่อไทย โดยนายเสนาะได้ตอบรับ[7] และได้ลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร ระบบบัญชีรายชื่อ ลำดับที่ 4 พรรคเพื่อไทย ภายหลังในการจัดตั้งรัฐบาลของนางสาวยิ่งลักษณ์ ชินวัตร นายฐานิสร์ เทียนทอง หลานชาย ได้รับการแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงมหาดไทย

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 7[8]

การยึดทรัพย์

ในการยึดอำนาจของคณะรักษาความสงบเรียบร้อยแห่งชาติ (รสช.) ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2534 ได้แต่งตั้งคณะกรรมการตรวจสอบทรัพย์สิน ปรากฏว่านายเสนาะ เป็น 1 ใน 10 นักการเมืองที่ถูกยึดทรัพย์ในครั้งนี้จำนวนกว่า 62.68 ล้านบาท [9][10]